Denne artikel handler om, hvordan man laver en prognose for sygdomsforløbet ved myelomatose, og hvilke diagnostiske tests lægerne bruger til at afgøre, om der er tale om aggressiv sygdom.
Af Niels Abildgaard,
professor, overlæge fra Hæmatologisk afdeling på Odense Universitetshospital
og formand for Dansk Myelomatose Studie Gruppe (DMSG)
Når man får en kræftdiagnose, vil det første spørgsmål ofte være: Hvor lang tid har jeg igen? Det er et vigtigt spørgsmål, som det er rigtig vanskeligt at svare på. At udtale sig om prognose er lidt som at kigge i en krystalkugle, og jeg vil starte med at slå fast, at vi med vores viden i dag ikke er i stand til at afgøre prognosen for den enkelte patient. Der kan være svar på undersøgelser, som taler for, at en given patient har større eller mindre risiko for at få tidligt tilbagefald af sygdommen efter behandling, eller for at opnå kortere eller længere overlevelse. Men det, vi kan vurdere, er sandsynligheder og ikke sikker viden.
Sandsynligheder
Beregning af sandsynligheder er baseret på undersøgelser af store grupper af patienter. For eksempel: Hvis 100 patienter med et abnormt resultat af en given blodprøve har kortere gennemsnitlig tid til tilbagefald af sygdom end 100 andre patienter, hvor blodprøven viste normalt resultat, så kan denne blodprøve være en såkaldt prognostisk markør, altså en markør for prognosen. Det er dog ikke det samme, som at alle patienter med abnormt resultat af blodprøven har dårlig prognose.
I gruppen af de 100 patienter med abnormt resultat af prøven vil måske halvdelen af patienterne opleve tilbagefald af sygdommen inden for 2 år, hvorimod det kun ses hos en fjerdedel af patienterne med normalt prøvesvar.
Abnormt prøvesvar på blodprøven indebærer altså en fordobling af sandsynligheden for tilbagefald inden for 2 år – fra 25 procent til 50 procent sandsynlighed – men halvdelen vil stadig ikke have fået tilbagefald. Hos den enkelte patient er værdien af denne prognostiske markør altså ikke så oplysende.
Prognostiske markører i forsøg
Den største værdi af de prognostiske markører er, at det ved afprøvning af nye behandlinger i forsøg er muligt at beskrive dem for typisk de 2 grupper af patienter, som indgår i forsøget: Én gruppe af patienter får den ene behandling og en anden gruppe får en anden behandling, og det bliver typisk afgjort ved lodtrækning, hvem der får hvad.
Ved at se på de prognostiske markører hos patienterne kan man sikre sig, at der ikke kommer fejl i forsøget. Hvis der er mange flere patienter med en ugunstig markør i den ene gruppe, vil det kunne skævvride resultatet af forsøget. Når man til gengæld på forhånd er sikker på, at der er en lige fordeling af patienter med gunstig og ugunstig profil i de 2 grupper, vil en observeret forskel i effekten af de 2 behandlinger med større sikkerhed betyde, at den ene behandling reelt er bedre end den anden.
Blodprøver
Vi har i mange år benyttet det såkaldte ”Internationale Stadie System”, forkortet ISS, til at inddele nydiagnosticeret myelomatose i 3 stadier.
Stadiet afgøres af måling af 2 proteiner i blodet, albumin og beta-2-mikroglobulin. Normale værdier af begge prøver er lig med stadium 1, lav albumin og/eller let forhøjet beta-2-mikroglobulin (3,5-5,5 mg/l) er lig med stadium 2, og høj beta-2-mikroglobulin (over 5,5 mg/l) er lig stadium 3. Den gennemsnitlige prognose er dårligst for stadium 3 og bedst for stadium 1.
Ved ISS-systemet fordeler patienterne sig stort set i 3 lige store grupper. Forhøjelse i blodet af det protein, som kaldes LDH (laktatdehydrogenase), og forhøjelse af kalk (calcium) i blodet og påvirket nyrefunktion med forhøjelse af affaldsstoffet kreatinin i blodet er andre markører for mere alvorlig prognose. Betydningen af påvirket nyrefunktion er dog blevet mindre de seneste år, fordi vores behandlinger er blevet så meget bedre.
Kromosomskader
Kromosomerne indeholder vores arveanlæg, også kaldet vores gener. Alle vores celler indeholder kromosomer. Kræftsygdom opstår blandt andet, fordi der kommer skader på cellernes kromosomer. Disse skader får cellerne til at opføre sig anderledes, fx leve længere og dele sig uhensigtsmæssigt.
Hos alle patienter med myelomatose kan der påvises skader på kromosomerne i myelomatosecellerne. Men det er altså kun myelomatosecellerne, som har disse skader, ikke de raske celler i kroppen, og kromosomskaderne er ikke arvelige.
Det har i mange år været kendt, at visse skader på kromosomerne i myelomatosecellerne er forbundet med mere alvorlig prognose end andre, fordi de vokser mere end andre celler. Andre kromosomskader kan betyde, at kræftcellerne er mindre følsomme overfor nogle kemostoffer. Vi undersøger for kromosomskader i myelomatoseceller ved en undersøgelse der kaldes FISH (Fluorescence In Situ Hybridization), når der laves knoglemarvsprøve ved diagnosen.
Kloner og subkloner
Det er langt fra alt, vi ved om betydningen af kromosomskader. Vi ved, skaderne opstår trinvist; først sker én kromosomskade, og denne kan så genfindes i de efterfølgende celler, som igen deler sig osv.
Når først der er sket én kromosomskade, er der større risiko for at flere skader opstår; vi taler om at kromosomerne bliver ustabile. Der kommer flere skader, men de opstår typisk ikke i alle cellerne. Der sker derfor det, at der med tiden kommer undergrupper af celler med forskellige egenskaber i forhold til vækstmønster og følsomhed for behandling.
En gruppe af ens celler kalder vi en klon, og en undergruppe af ens celler kalder vi en subklon. Hos alle patienter med myelomatose kan der påvises flere sådanne subkloner. Størrelsen af de enkelte subkloner kan variere og ændre sig over tid. Nogle subkloner er følsomme overfor én type behandling, andre mindre følsomme. Det gør, at fordelingen af de enkelte subkloner kan ændre sig over tid.
Der kan typisk ske det, at en given behandling får én stor subklon til at forsvinde, men en anden lille subklon er modstandsdygtig overfor behandlingen, og den vokser sig senere stor og giver anledning til tilbagefald af sygdommen.
Når vi behandler myelomatose ønsker vi selvfølgelig at behandle alle subkloner, altså hele sygdommen. Vi mener i dag, at vi opnår dette bedst ved at give kombinationsbehandling med flere stoffer samtidig. Netop tre-stof kombinationer har vist sig mere effektive end to-stof kombinationer i forhold til hvor mange patienter, som får en god og langvarig effekt. Dette har gjort, at tre-stof kombinationer er blevet mere benyttet, både ved den første behandling og ved tilbagefald. På negativ-siden kan tre-stof kombinationer selvfølgelig medføre risiko for flere bivirkninger.
Så det bliver – som så meget andet her i livet – en afvejning af, hvad der taler for og imod, når der skal lægges behandlingsplan. Det er en snak, man som patient skal have med sin behandlende læge.
Højrisiko kromosomskader
Der er flere skader på myelomatosecellernes kromosomer, som medfører større risiko for hurtigt tilbagefald. Det drejer sig især om tab af kromosommateriale på den korte arm af kromosom 17, en såkaldt deletion 17p, og om ombytning af kromosommateriale mellem kromosom 14 og hhv. kromosom 4 eller kromosom 16. En ombytning af kromosommateriale kaldes en translokation – og ombytning mellem kromosom 4 og 14 betegnes translokation (4;14). Mellem 14 og 16 hedder det translokation (14;16).
Netop betydningen af disse tre kromosomskader: Deletion 17p og translokation (4;14) og (14;16) er bedst belyst i store undersøgelser, og denne viden er nu kombineret med betydningen af ISS stadieinddelingen i dannelsen af en revideret ISS, forkortet R-ISS.
Hvis en patient har fået påvist en af de tre nævnte kromosomskader, vil man mindst være i R-ISS gruppe 2. Hvis man ikke har en af de 3 skader og ikke har forhøjet LDH, vil man højest være i R-ISS gruppe 2. I forhold til den gamle ISS vil der være en del patienter, som går fra stadium 1 til 2, eller fra stadium 3 til 2 Men det er vigtigt igen at slå fast, at den største betydning af prognosen er, at vi kan gruppere patienter i risikogrupper, hvorimod det ikke har synderlig betydning for den enkelte patient.
Mangel på viden
Der er andre kromosomskader, som kan sige noget om risiko for tidligt tilbagefald, men viden og erfaring om dem er endnu ikke så omfattende, at de indgår i de officielle risikoinddelinger. Et andet aspekt er, hvilken rolle de omtalte subkloner spiller.
Vi ved, at nogle kromosomskader kun påvises i én eller nogle få subkloner af myelomatoseceller i knoglemarven hos en given patient, hvorimod andre subkloner hos samme patient ikke har skaden. Det er selvfølgelig med til at gøre det hele noget kompliceret. Vi siger generelt, at en kromosomskade er til stede, hvis den kan påvises i mere end 10 procent af kræftcellerne (cut off).
Men vi ved, at betydningen af en kromosomskade stiger, hvis den findes i de fleste kræftceller, f.eks. 80-100 procent af cellerne fremfor blot i 10-20 procent af cellerne.
Præcisionsmedicin
Vi ved som sagt, at kromosomskaderne kan medføre mere alvorlig sygdom, fordi de medfører en ændring i myelomatosecellernes evne til at overleve og dele sig. Men denne viden kan anvendes i behandlingen.
Hvis en kromosomskade medfører, at et særlig protein bliver dominerende i cellen og stimulerer cellen, vil det være oplagt at udvikle et lægemiddel, som præcist kan ramme og hæmme eller nedbryde netop det protein. Det vil i så fald være et såkaldt designer-drug – altså et lægemiddel som er designet til at have en helt præcis virkning. Denne type behandling kaldes også præcisionsmedicin.
Præcisionsmedicin er på vej i behandlingen af mange typer kræft, herunder myelomatose. Vi kender allerede betydningen af flere kromosomskader, og der er startet forsøg, også i Danmark, som tester brugen af nye lægemidler, som kan ramme bestemte proteiner eller signalveje i cellerne.
Fagre nye verden er stærkt på vej.
—-
BEMÆRK VENLIGST
Denne artikel er en af fire skrevet af professor, overlæge Niels Abildgaard fra Hæmatologisk afdeling Odense Universitetshospital og offentliggjort november 2018. Der kan være ændret i behandling og brug af lægemidler siden.
Du kan læse alle fire artikler i serien om behandling og prognose for myelomatoseområdet.
Opdaterede retningslinjer for behandling af myelomatosepatienter kan ses og downloades fra Dansk Myelomatose Studie Gruoppes hjemmeside www.myeloma.dk.