Sygdomme kendetegnet ved lette aminosyrekæder 

MGUS
Monoklonal Gammopati af Ukendt Signifikans er kendetegnet ved vækst af en mindre mængde klonale plasmaceller. MGUS er normalt kendetegnet ved at M-komponenten i blodet er mindre end 3 g/dl samt ved at en knoglemarvsprøve indeholder mindre end 10 % plasmaceller. Disse patienter udvikler ikke blodmangel, forhøjet kalkindhold i blodet eller nyreproblemer. De får heller ikke knoglelæsioner. Patienter med MGUS her en vis risiko for på et tidspunkt at udvikle myelomatose eller andre dermed beslægtede sygdomme.

Waldenstrøms sygdom (Waldenströms makroglubolinæmi) 
Waldenströms sygdom er en kræftform, som er kendetegnet ved vækst af klonale lymphocytter, som producerer en IgM M-komponent påviselig i blodprøver. Knoglemarven indeholder forøget antal lymphocytter. Der kan forekomme forstørrelse af lever og milt. Ligeledes kan der forekomme hævede lymfekirtler. Blodmangel og dårlig almentilstand (evt. med blødninger) er indikation for behandling. WHO klassificerer denne sygdom som lymphoplasmatisk lymphom.

Solitært plasmocytom
Solitært plasmocytom er kendetegnet ved en svulst af plasmaceller i knoglemarven. Patienterne udviser ikke tegn på myelomatose. Der er ikke forøget antal monoklonale plasmaceller i knoglemarven og der er ikke andre lytiske knoglelæsioner. Patienten har ikke blodmangel, forhøjet indhold af kalk i blodet eller nyreproblemer. Der kan forekomme en mindre mængde M-komponent i blodet eller protein i urinen. Dette symptom vil forsvinde efter strålebehandling af svulsten. Patienter med solitært plasmocytom har en høj risiko for at udvikle myelomatose.

Ekstramedullære plasmocytomer
Ekstramedullære plasmocytomer er forekomst af plasmacellesvulster uden for knoglemarven. Næsten 80 % af forekomsterne er i de øvre luftveje. Resten af forekomsterne findes spredt i andre organer. Ca.15 % af disse patienter vil udvikle myelomatose.

POEMS syndrom
POEMS syndrom eller osteosclerotisk myelomatose er kendetegnet ved Polyneuropati (beskadigede nerver), Organomegali (forstørrede organer), Endokrine (hormonale) forstyrrelser, Monoklonalt protein i blodet og Skin changes (hudforandringer) i form af forøget pigmentering eller forøget hårvækst. Patienterne har lokale sclerotiske knoglelæsioner. Der behandles med bestråling af den enkelte knoglelæsion og det giver normalt en vis effekt.

Amyloidose
Amyloidose er nært beslægtet med myelomatose. De amyloide fibre består af lette kæder af monoklonale aminosyrer. Disse kæder af aminosyrer aflejres som fibre i kroppens væv. Fibrene beskadiger de normale celler. Er hjertet beskadiget vil det give hjerteproblemer. Er nyrerne beskadiget vil det give protein i urinen og nyreproblemer med ødemer. Et mindre antal patienter får beskadigede nerver og ca. 10 % vil opleve pludselige fald i blodtrykket, når de rejser sig. Denne sygdom optræder undertiden sammen med myelomatose. Ca. 10 % af myelomatosepatienterne vil efterhånden udvikle amyloidose ligesom det omvendte også forekommer.

Sygdomme kendetegnet ved tunge aminosyrekæder
Sygdomme kendetegnet ved tunge aminosyrekæder er uhyre sjældne.

Her (USA) ser vi undertiden tilfælde af en lidelse forårsaget af tunge gammakæder. Patienter med denne lidelse udviser oftest kliniske symptomer som peger på kræftvækst af lymphocytter eller plasmaceller.

En lidelse kendetegnet ved tunge alphakæder er hidtil forekommet omkring Middelhavet, men nu dukker der også tilfælde op fra Iran og Irak. Disse patienter har ikke lette monoklonale aminosyrekæder i urinen.

Den tredje sygdom kendetegnet ved tunge aminosyrekæder er en lidelse med tunge mukæder. Ca. 50 % af disse patienter har en monoklonal M-komponent i blodet og ca. 40 % har monoklonale lette aminosyrekæder (Bence-Jones protein) i urinen. De fleste af de patienter, som indtil nu er blevet diagnosticeret med denne sygdom har også haft kronisk lymphocytisk leukæmi eller beslægtede sygdomme.

Ovenstående artikel er offentliggjort af International Myeloma Foundation i juli 2002 Oversat og bearbejdet af Hanne Bodilsen

Som 1. års studerende ved Harvards sundhedsvidenskabelige fakultet undrede Alfred Goldberg, nu professor i cellebiologi, sig over, hvorfor kroppen nedbryder sine egne proteiner; de proteiner, som er så vigtige for at den kan overleve. Han ville gerne vide, hvorfor muskler svinder så voldsomt ved inaktivitet, nervebeskadigelse og kræft. For at finde et svar begyndte han at eksperimentere på egen hånd, og det blev han ved med helt indtil han blev professor.

Da Goldberg for 35 år siden begyndte sin søgen, vidste man meget lidt om proteinnedbrydningen i vore celler. Indtil for nylig koncentrerede de fleste biologer sig om, hvordan proteiner dannes ud fra genernes DNA-koder. De ignorerede det mysterium, som det er, at kroppen konstant nedbryder sine nødvendige bestanddele.

I midten af 90’erne havde Goldberg og hans kolleger klarlagt strukturen af samt formålet med en af de mest fantastiske intracellulære mekanismer, som naturen har konstrueret. Den fungerer som affaldskværn i alle skabninger fra bakterier til mennesker, idet den ødelægger unormale og beskadigede proteiner, som ellers ville forhindre den levende celles funktioner. Den ødelægger også nøgleproteiner, som regulerer vækst og stofskifte, og dermed afslutter den processer, som ikke mere er nødvendige eller aktiverer andre, som tillader cellen at tilpasse sig ny omstændigheder.

En mekanisme, som ’æder’ sygdomme
Goldberg døbte denne naturens affaldskværn ’proteasom’, hvilket betyder en enhed, som snitter protein. Denne bortskaffelse af affald er så vigtig for livet at en gennemsnitscelle, f.eks. et rødt blodlegeme, indeholder 30.000 proteasomer. Man ser for sig, hvor vanskeligt det har været at klarlægge strukturen af noget så småt samt at finde ud af, hvordan det kan nedbryde unormale proteiner uden at beskadige de, som er væsentlige for cellens overlevelse.

En sådan enhed måtte være værdifuld ved behandling af en sygdom som muskelsvind og andre sygdomme, som medfører nedbrydning af proteiner. Goldberg sluttede, at et middel, som bremsede nedbrydningen af normale proteiner, også kunne bremse udviklingen af sådanne sygdomme. Han og hans team forsøgte at sælge ideen til medicinalfirmaer, men de nægtede at involvere sig. De fandt den ide for vidtgående. De fleste eksperter frygtede, at en opbremsning eller blokering af den intracellulære renovering ville være som gift for de normale celler.

Goldberg besluttede at forfølge sin ide med hjælp fra tre andre professorer fra Harvards sundhedsvidenskabelige fakultet. De startede deres eget bioteknologiske firma og ansatte kemikere, biologer og medicinere med den hensigt at udvikle midler, som selektivt bremsede proteasomernes aktivitet.

Deres eksperimenter tydede på, at sådanne midler kunne være nyttige i kræftbehandlingen. Yderligere forsøg viste, at midlerne fik humane svulster implanteret i mus til at mindskes.

Så gik deres firma konkurs. Firmaets resultater var dog så lovende at et andet firma købte det. Dette andet firma blev senere købt af Millennium og i 1999 blev et nyt middel, Velcade (bortezomib), godkendt til kliniske forsøg på kræftpatienter.

Til stor glæde for alle involverede fik midlet en række forskellige typer svulster til at mindskes. De bedste resultater sås dog hos patienter med myelomatose, en kræft i de hvide blodlegemer, som ødelægger knoglemarven og ofte er dødelig.

’Velcade hjalp 7 af de første 10 patienter i vore forsøg og én af den udviste komplet remission,’ siger Julian Adams, underdirektør i Millennium. I USA lider ca. 50.000 mennesker af myelomatose og 12.000 af disse dør hvert år. ’De bliver behandlet med adskillige midler samt blodtransfusioner og knoglemarvstransplantationer og det virker for en tid, men sygdommen er uhelbredelig’, siger professor Ken Anderson, som ledede de kliniske forsøg. ’Hvert år kommer 15.000 ny tilfælde til.’

I 2000 blev 202 patienter, som var opgivet, fordi de ikke responderede på andre behandlinger, behandlet med det ny middel. Velcade hjalp 119 ved at formindske deres svulster eller nedsætte deres behov for blodtransfusioner. Flere syntes at være blevet fuldstændig helbredt.

’Ingen celler kan leve uden proteasomer,’ siger Goldberg, ’men Velcade bliver givet i doser, som kun delvis blokerer proteasomernes funktion. Normaler celle overlever disse doser, mens kræftceller dør.’

Kun begyndelsen
Bivirkningerne ved de fleste kræftmidler skyldes angreb på normale celler. Velcades dramatiske forbedring af myelomatosepatienternes tilstand kom i stand uden særlige bivirkninger. Millennium mente det på denne baggrund berettiget at søge FDA (Food and Drug Administration ~ vores Sundhedsstyrelse) om at give en fremskyndet godkendelse af midlet til almindelig brug uden den yderligere afprøvning, som normalt kræves. 13. maj 2003 gav FDA den ønskede godkendelse.

For at være forberedt på en situation, hvor den fremskyndede tilladelse ikke blev opnået, igangsatte Millennium i 2002 yderligere kliniske forsøg. 300 patienter fordelt på 80 forskellige hospitaler får Velcade og deres fremskridt vil blive sammenlignet med et tilsvarende antal patienter, som ikke får det.

Og det er kun begyndelsen. ’De største muligheder ligger foran os’, fastslår Goldberg. Han henviser til de muligheder, der ligger i at bruge Velcade til behandling af de virkelig store dræbere: lunge-, prostata-, bryst- og tyktarmskræft. Millennium har mere end 40 kliniske forsøg i gang til afprøvning af midlet mod disse og andre former for kræft. ’Dyreforsøg viser, at Velcade er mest effektivt mod de hyppige kræftformer, når det anvendes i kombination med andre midler eller strålebehandling, som nu er en del af standardbehandlingen’, tilføjer Goldberg.

Millennium og andre firmaer er i færd med at udvikle forskellige proteasomhæmmere, som kan vise sig at være nyttige i behandlingen af en række andre sygdomme. For eksempel er man i øjeblikket i gang med klinisk afprøvning af en proteasomhæmmer til behandling af slagtilfælde.

’Det er opmuntrende at se vore opdagelser trykt i de ny lærebøger og brugt som viden, som kommer patienter med frygtelige sygdomme til gode’, siger Goldberg. ’Det kan for unge forskere tjene som eksempel på, at hvis man arbejder med grundforskning, får man en række stimulerende intellektuelle udfordringer, og resultatet kan blive praktisk anvendelighed endog på områder, som man på ingen måde kunne have forudset.’

Ovenstående artikel er offentliggjort af Harvard University Gazette 15. maj 2003
Oversat og bearbejdet af Hanne Bodilsen

Vi har alle i en eller anden udstrækning en “livsplan”, som omhandler vores forestillinger og forventninger til, hvordan vores liv skal forme sig. Når man får en alvorlig sygdom som myelomatose, bliver “tæppet revet væk”, og de mange vil opleve en periode med følelsesmæssig turbulens. Den hidtidige livsplan må nu justeres til det nye liv med en kronisk og alvorlig sygdom i familien. At skulle tilpasse sig den nye situation kræver følelsesmæssig energi og indebærer bl.a., at vi skal lære at håndtere de problemer, som den nye situation indebærer. Det er væsentligt både for patient og familie at gøre sig klart, at det kan tage tid før en ny livsplan og dagligdag kan falde på plads. Det vil være naturligt, at de fleste patienter og pårørende oplever en række psykiske og følelsesmæssige reaktioner. Nogle af de hyppigst forekommende reaktioner er beskrevet nedenfor:

Reaktioner umiddelbart efter, at diagnosen er stillet
Tanke- og følelseskaos
Følelserne kan skifte fra det ene øjeblik til det andet og man kan opleve følelsen af at miste kontrol over sig selv eller ikke kunne genkende sig selv. Tankerne kan være ustrukturerede, og man kan have vanskeligt ved at koncentrere sig og skabe overblik. Mange vil genkende det som “tankemylder” med mange bekymringer, som kører i ring, uden at der i tankerne kan findes en løsning/konklusion.

Angst
I forbindelse med en alvorlig diagnose er det naturligt at føle angst. Tankerne kan kredse om følgerne af sygdommen og det velkendte og forudsigelige grundlag er væk. Nogle kan fra tid til anden opleve at være bange for at være alene eller for at gå ud alene. Angst for at miste kontrol kan også forekomme.

Vrede 
Når man bliver ramt af sygdom eller andet, der skaber uforudsigelighed i livet, vil mange kunne opleve vrede fra tid til anden. En vrede, der er rettet mod skæbnen, mod én selv og mod familie og venner. Selvom en sådan vrede kan være “irrationel” er det vigtigt at anerkende og acceptere, at sådanne følelser kan forekomme.

Søvnproblemer
I den første tid vil man også kunne plages af søvnbesvær og vanskeligheder med at slappe af, selvom man samtidig er psykisk og fysisk udmattet. Det er vigtigt at understrege, at vi alle er forskellige, og at vi reagerer forskelligt på alvorlige livssituationer. Det er derfor langtfra sikkert, at alle oplever de ovennævnte reaktioner. Det er naturligt at opleve de beskrevne reaktioner – men der er heller ikke nødvendigvis “noget galt”, hvis man ikke oplever dem.

Arbejdet med at tilpasse sig et liv med sygdom
Efter nogen tid kommer ofte en periode med lidt mindre følelsesmæssig turbulens. Denne periode giver plads til problemløsning. Det er en tid, der kan være kendetegnet ved eftertænksomhed, men også psykisk og fysisk træthed, da det som regel vil være energikrævende at skulle omstille sig fra det velkendte og – på trods af sygdommen – at skulle begynde at få øje på, få lyst til og afprøve nye muligheder.
Efterhånden vil der kunne tegne sig konturerne af en ny livsplan. De fleste mennesker vil opleve, at de i højere grad er i stand til at “tage en pause” fra tristheden, vreden og angsten, og at de bliver bedre til at skabe det overskud, der skal til for at kunne tage beslutninger om eventuelle ændringer i livet. Det kan være ændringer i forbindelse med arbejde, økonomi, sociale aktiviteter m.m. For de fleste opleves det som en lettelse, når de igen kan skabe overblik, planlægge deres liv og sætte handling bag tanker og følelser.

Hvile og aktivitet
De fleste oplever større psykisk velbefindende, når de føler, at de har indflydelse på sygdoms- og behandlingsforløbet. Både sygdommen og den psykiske bearbejdning kan tappe energi i hverdagen. For mange er det derfor vigtigt at få tilstrækkelig hvile og opleve en passende vekslen mellem aktivitet og hvile. En del patienter kan have vanskeligt ved at lære at forvalte kræfterne, og vil i perioder føle sig overbelastet , når de ikke få hvilet tilstrækkeligt.
Igen: vi er alle forskellige, og den enkelte må selv erfare, hvor meget hvile og afslapning han/hun har behov for. Det er samtidig vigtigt at holde sig fysisk og psykisk i gang på den ene eller anden måde, og den enkelte må selv prøve sig frem for at finde ud af, hvilke aktiviteter, som er mest hensigtsmæssige. Aktivitet er både fysisk og mental aktivitet. Patienter kan med fordel rådføre sig med læge eller fysioterapeut om forskellige former for træning.

Smerter og bivirkninger
Mange alvorlige sygdomme og deres behandling kan være forbundet med smerter og bivirkninger. Udfra et psykologisk perspektiv er det vigtigt at understrege, at man som patient kan påvirke sin oplevelse. Forskning viser således, at det ikke er ligegyldigt, hvordan man fortolker og forholder sig til smerter og andre oplevelser af ubehag. At være aktiv og engageret i andre ting end sygdommen og behandlingen kan aflede opmærksomheden og mindske ubehaget. Det kan være ved læsning, arbejde, film socialt samvær m.m. Det kan være gavnligt for patienten at skabe overblik over sit smertemønster eller smerteforløb, da dette giver de bedste mulighed at kunne håndtere situationen og få mest mulig indflydelse. For nogle patienter kan det være hensigtsmæssigt at tage den smertestillende medicin med faste intervaller – altså før smerten bliver alt for uudholdelig.

Lindring
Afspændingsteknikker, meditation og visualiseringsteknikker kan være en hjælp i forbindelse med lindring af både smerter og andet ubehag. At arbejde aktivt med sådanne teknikker kan endvidere bidrage til at give en oplevelse af at handle og få øget indflydelse på situationen. Grundlæggende handler det også om:“Måske kan jeg ikke påvirke situationen, men jeg kan i vid udstrækning selv bestemme, hvordan jeg vil forholde mig til den”.

Dorte Gram

Som led i mit bidrag til revisionen af DMF´s patienthåndbog har det specielt været nødvendigt at revidere to afsnit i håndbogen. Det drejer sig om afsnittet om prognosevurdering samt om afsnittet omhandlende behandlingsmulighederne, hvor information om behandling med minitransplantation og thalidomid er medtaget. I dette og det kommende nummer af myelomatose bladet vil jeg i to artikler lidt mere uddybende omtale den nye viden, som er opnået de seneste år inden for disse to områder.

Hvor alvorlig er myelomatosen?Udtrykt på en anden måde: Hvor hurtigt formerer plasmacellerne sig? En svulst vokser, når de ondartede celler formerer sig ved celledeling.

En høj M komponent er i sig selv ikke nødvendigvis udtryk for, at myelomatosen er aggressiv. Faktisk kan myelomatose i lange perioder være uden særlig aktivitet og uden særlige symptomer, selvom M komponenten er høj. Af samme grund har en ældre stadieinddeling af sygdommen, kaldet Durie og Salmon´s stadieinddeling, vist sig ikke at være så anvendelig til at afgøre, hvor alvorlig sygdommen er. Denne stadieinddeling har netop størrelsen af M komponenten som en af de parametre, der afgør hvilket stadium sygdommen har. En hurtig stigende M komponent er derimod mere alarmerende.

Myelomatosens aggressivitet er traditionelt blevet bestemt ved en avanceret teknik, som på en knoglemarvsprøve undersøger, hvor stor en andel af plasmacellerne, der er i delingsfase. Jo større denne andel er, jo hurtigere vil myelomatosen forværres. En myelomatose med mange kræftceller  med lav vækstrate, er mindre alvorlig end en myelomatose med færre kræftceller med høj vækstrate. Denne undersøgelse af plasmacellernes delingshastighed kaldes ”labeling indeks”(farve indeks). Teknikken er resourcekrævende og udføres ikke længere på danske afdelinger, men stadig på visse behandlingscentre i f.eks. USA. Internationalt er der imidlertid større fokus på en række nye faktorer, som bedre og nemmere kan give oplysninger om aggressiviteten i sygdommen. Der arbejdes faktisk i et international forum i år på at udvikle en ny prognostisk orienteret stadieinddeling, også kaldet prognostisk indeks.

En række faktorer har vist sig at være vigtige indikatorer for hvor alvorlig sygdommen er. Først og fremmest dannes ved sygdommen i varierende grad en række forskellige stoffer: Beta2-mikroglobulin, interleukin 6, C-reaktivt protein. Specielt beta2-mikroglobulin har i mange undersøgelser vist sig at være en vigtig prognostisk faktor. Et højt niveau i blodet af beta2-mikroglobulin er forbundet med en alvorligere prognose, end hvis niveauet er normalt.

Det er naturligt nok vigtigt at opnå respons på behandling. Det er dog ikke så afgørende hvor hurtigt responset indtræder. Det er således ikke nødvendigvis noget dårligt tegn, hvis M komponenten kun falder langsomt over flere måneder. Det er derimod vigtigt at opnå så godt et svind af myelomatose som muligt. Dette er nok den afgørende forklaring på hvorfor der generelt opnås bedre overlevelse efter højdosis kemoterapi (autolog knoglemarvstransplantation) end efter almindelig kemobehandling hos de patienter under ca 65 års alderen, som i øvrigt kan tåle denne behandling. Det er tillokkende at tro, at der kan opnås yderligere gevinst ved at behandle med 2 højdosis behandlinger lige efter hinanden. Det er dog endnu ikke vist, at det forholder sig sådan, og holdningen hertil er lidt forskellig såvel på de danske hæmatologiske afdelinger, som i udlandet. En anden løsning, fremfor at give 2 højdosis behandlinger i rad, kan være at ”gemme” den anden højdosis behandling indtil der på ny kommer aktivitet i sygdommen. Det er jo desværre sådan, at højdosis kemoterapi næppe er en egentlig helbredende behandling, selvom myelomatosen hos nogle patienter kan være helt i ro i mange år efter højdosis kemoterapi.

Vores viden om forekomsten af skader på myelomatose cellernes kromosomer er øget meget markant i de seneste år. Kromosomerne er de arveanlæg, som findes i alle celler i kroppen. En celle har normalt 46 kromosomer, eller 23 kromosompar, idet vi ved fødslen har fået 23 kromosomer fra hver af vores forældre. Når en kræftsygdom opstår, vil det typisk være forårsaget af, at der er sket en skade på en celles kromosomanlæg. Dette ændrer cellens opførsel og overlevelsesevne. Ved myelomatose kan der meget hyppigt, måske altid, påvises skade på kromosom nr. 14. Netop kromosom nr. 14 indeholder det arvemateriale, som styrer dannelsen af de naturligt forekommende antistoffer, hvilket jo i myelomatose cellerne vil sige M komponenten. Skaden på kromosom nr 14 vil ofte være sket ved ombytning af arvemateriale mellem kromosom nr. 14 og et andet kromosom, der således kaldes partnerkromosomet. En sådan ombytning af materiale mellem 2 kromosomer kaldes en translokation. Det er forskelligt fra patient til patient hvilket partnerkromosom, der indgår i translokationen med kromosom nr. 14. De hyppigste partnerkromosomer er kromosom nr. 4 og nr. 11, og sjældnere kromosomerne nr 6, 8, 12 eller 16.

Det ser ud til at være af betydning for sygdommens opførsel og aggressivitet hvilken translokation, som kan påvises hos en patient. Det kan måske også vise sig afgørende for hvilken behandling, der er det bedste valg hos en patient. For eksempel ser det ud til, at patienter med translokation mellem kromosom nr 11 og 14, betegnes typisk translokation (11;14), har særlig god effekt af højdosis kemoterapi (autolog knoglemarvstransplantation). Modsat kan det vise sig, at translokation (4;14) er forbundet med en alvorligere prognose.

En anden kromosomskade, som relativt hyppigt ses ved myelomatose, er en skade på kromosom nr. 13. Det vil ofte dreje sig om et helt eller delvist tab af det ene af de to kromosomer nr. 13. Tab af kromosommateriale kaldes en deletion. Netop deletion af kromosom nr. 13 har vist sig at være af betydning, idet patienter med denne kromosomskade ofte vil have en mere aggressiv sygdom. Det ser desværre også ud til, at patienter med hel eller delvis deletion af kromosom 13 har kortere varende effekt af højdosis kemoterapi.

Denne nye viden kan således vise sig at være et vigtig del af rådgivningen omkring hvilke behandlingstilbud, som bør overvejes. Specielt retter der sig fra lægeside interesse mod behandlingsmuligheden med minitransplantation, som jeg vil omtale nærmere i næste nummer af nyhedsbladet.

En undersøgelse af kromosomerne er derfor vigtig, fordi den kan hjælpe med at forudsige effektiviteten af forskellige behandlingsmuligheder. Herudover vil den øgede viden om kromosomskaderne forhåbentlig bidrage til at besvare, hvordan sygdommen opstår og dermed måske også, hvordan den kan forebygges og helbredes. En undersøgelse af kromosomerne er dog en vanskelig undersøgelse at gennemføre og udføres i Danmark kun på nogle få speciallaboratorier. Den nye viden om forekomsten af kromosomskader og deres betydning vil dog uden tvivl medføre en øget fokus blandt læger og laboratorier på at sikre etablering af disse metoder til rutine diagnostik ved myelomatose.

Niels Abildgaard
Afdelingslæge
Hæmatologisk afdeling B,
Århus Amtssygehus,
Email: niels.abild (a) dadlnet.dk