Lene Meldgaard Knudsen, Ledende overlæge dr. med. Hæmatologisk afdeling X, Odense Universitetshospital
Inge Marie Svane, Centerleder, Overlæge ph.d. Center for Cancer Immunterapi, Hæmatologisk afdeling, Herlev Hospital
Immunterapi – hvad er det?
Immunterapi er en manipulering af immunsystemet med det formål at forebygge eller behandle en sygdom. Et af de mest kendte eksempler er brugen af vacciner til at forebygge infektionssygdomme, som f.eks. mæslinger og røde hunde.
Når man anvender immunterapi og dermed også vaccination ved myelomatose er det ikke for at forebygge, men for at behandle sygdommen. I modsætning til traditionel myelomatosebehandling som virker direkte på kræftcellerne (myelomcellerne), så virker immunterapi via en mere indirekte proces. Immunterapi gives med det formål meget målrettet at aktivere de dele af patientens immunsystem, der besidder evnen til helt specifikt at slå de syge celler ihjel og dermed bedre patientens sygdom.
Immunterapi gives med det formål meget målrettet at aktivere de dele af patientens immunsystem, der besidder evnen til helt specifikt at slå de syge celler ihjel og dermed bedre patientens sygdom.
Immunterapi er en eksperimentel behandlingsform ved myelomatose, hvilket vil sige at der endnu ikke findes tilstrækkelig dokumentation for effekten af immunterapi til, at den kan godkendes som en standardbehandling. Der findes flere forskellige former for immunterapi under udvikling, de fleste er forsat på et meget tidligt forsøgsstadie, men mange afprøves også i kliniske forsøg.
Hvordan virker det?
Kroppens immunsystem har til formål at forsvare organismen mod sygdomme og infektioner.
Kræft kan opstå, hvis en celle et sted i kroppen begynder at dele sig uden kontrol. Aktiviteten af
hver enkelt celle bliver styret af arvematerialet i cellekernen. Hvis arvematerialet bliver beskadiget, kan den medfødte kontrol af celledeling blive ødelagt. Ødelagte celler vil normalt blive fjernet af kroppens immunsystem. Sker det ikke, kan cellerne udvikle sig til kræftceller.
Immunsystemet er i stand til at kende forskel på kræftceller og normale celler fordi kræftceller indeholder unormale såkaldte kræftproteiner som ikke bør være der.
Når der opstår en kræftcelle i kroppen vil immunsystemet formentlig ofte genkende denne celle som unormal på grund af indholdet af kræftproteiner og ødelægge den, førend den når at sprede sig. Nogle gange sker det, at immunsystemet ikke genkender en kræftcelle, og den får derfor lov til at dele sig og vokse, og kræftsygdommen kan derved udvikle sig.
Desværre har kræftceller ofte en evne til at afvæbne immunsystemet, så de undgår at blive slået ihjel. Denne evne involverer mange forskellige faktorer, blandt andet immunhæmmende stoffer som kræftceller udskiller til omgivelserne, hvorved immunceller ’lammes’ og ikke fungerer. De fleste af de celler, der normalt er ansvarlige for funktionen af immunsystemet er påvirkede ved myelomatose. Formålet med at anvende immunterapi ved denne sygdom er derfor at hjælpe kroppens eget immunsystem til at blive mere aktivt og dermed kunne angribe myelomcellerne (aktiv immunterapi) eller at erstatte det der mangler med et alternativ, som er lavet udenfor kroppen og som så gives til patienten (passiv immunterapi).
Immunterapi har bedst mulighed for at virke, når der er få kræftceller til stede i kroppen, som f.eks. efter højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Målet for immunterapi er at dræbe de resterende myelomceller, der måtte være tilbage og som kunne være årsag til tilbagefald
Immunterapi har bedst mulighed for at virke, når der er få kræftceller til stede i kroppen, som f.eks. efter højdosis kemoterapi med stamcellestøtte.
Der foregår i disse år en del forskning indenfor immunterapi til kræftpatienter. Udover vaccinationer består immunterapi også af behandling med vækstfaktorer, behandling med antistoffer og forskellige former for manipulation med immunsystemets celler.
I det følgende beskrives vaccinationsbehandling mere udførligt.
Vacciner
Vacciner mod for eksempel mæslinger og røde hunde kan gives forebyggende, fordi man kan anvende svækket virus, der indeholder virusproteiner, som immunsystemet kan genkende og reagere på. Ved myelomatose kan man ikke på forhånd vide præcis hvilke kræftproteiner, der vil være tilstede, derfor kan man først lave og anvende en vaccine, når sygdommen er opstået. Kræftvacciner udvikles således med henblik på at behandle sygdommen frem for at forebygge den.
Kræftvacciner udvikles således med henblik på at behandle sygdommen frem for at forebygge den.
Forskellige vacciner er under udvikling og afprøvning. Fælles for de fleste vacciner er, at de er lavet enten ud fra patientens egne myelomceller eller myelomcellernes helt specifikke protein, nemlig M-komponenten. I vaccinen kobles disse bestanddele ofte sammen med en hjælpecelle eller et andet hjælpestof, som skal medvirke til at forberede kroppens immunsystem. Fordi vaccinerne er målrettet mod netop myelomcellerne, er de mere specifikke og mindre bivirkningsfyldte end vanlig myelomatosebehandling som f.eks. kemoterapi.
Forskellige typer vacciner er under udvikling og afprøvning i disse år, og det drejer sig om følgende:
Idiotype vacciner, dendritcelle vacciner, cellevacciner, DNA vacciner, vacciner med kræftantigener.
Idiotype vacciner
Idiotypen, som er den helt unikke del af M-komponenten, der er specifik for hver enkelt patient, synes at være velegnet at bruge i vaccinations øjemed. Der er allerede lavet flere kliniske forsøg med vaccination af idiotype proteiner. Disse har vist, at der sker en vis aktivering af immunsystemet, men effekten på patienternes sygdom har været skuffende. Man forsøger nu at optimere denne form for vaccination ved f.eks. at koble idiotype proteinet sammen med f.eks. dendritceller. En anden strategi er kun at bruge DNA fra idiotype proteinet. Endelig har man forsøgt at lave kunstigt fremstillede antistoflignende idiotype proteiner, kaldet vaccibodies.
Dendritcelle vacciner
Ved dendritcellevacciner anvender man nogle af immunsystemets egne celler, nemlig dendritcellerne. Dendritcellerne hjælper med til effektivt at præsentere fremmed materiale – i det her tilfælde idiotypeproteinet – for immunsystemet, således at det bedre kan genkende dette protein som fremmed og reagere imod det.
Dendritcellerne kan kombineres med enten idiotypeproteinet eller myelomceller. Der er en del forsøg i gang på verdensplan med dendritcelle vacciner, og de første resultater synes lovende, men der mangler stadig meget forskning, før det kan afgøres, om det kan blive en effektiv behandling.
Cellulære vacciner
Ved cellevacciner anvender man patientens myelomceller til at stimulere immunsystemet. Resultaterne med denne type vacciner har indtil nu været skuffende.
DNA vacciner
DNA vacciner består af små stykker DNA, som koder for det specifikke idiotype protein eller andre specielle proteiner, som kan stimulere immunsystemet. Ved at sprøjte DNA stykket fra f.eks.det idiotype protein ind under huden, vil man opnå, at der udfra DNAstykket dannes et proteinstof (idiotypen) af patientens celler. Resultatet er, at idiotypen præsenteres for immunsystemet som et fremmed stof – på en mere naturlig og effektiv måde – som gerne skulle bevirke, at immunsystemet reagerer imod det.
Vacciner med kræftantigener
Der findes en lang række antigener (proteinstoffer, som immunsystemet opfatter som fremmedlegemer) som findes i øget mængde på kræftceller, og disse antigener benyttes til vaccinationsforsøg.
Blandt disse er proteinerne Bcl-2, Bcl-XI og Mcl-1. Disse tre proteiner er anti-apoptose proteiner. Det vil sige, at disse proteiner er én af årsagerne til kræftcellens evne til at modstå påvirkninger, der i normalcellen ville medføre cellens død. Da disse proteiner findes på overfladen af mange kræftceller betyder det, at denne gruppe af proteiner er ideelle at bruge i terapeutisk vaccination mod kræft. Bcl-Xl findes ved flere kræftformer (lunge, bryst, bugspytkirtel, samt flere hæmatologiske kræftsygdomme, bla. myelomatose). Bcl-2, Bcl-Xl, og Mcl-1 findes på overfladen af mange myelomatoseceller. Flere proteiner i Bcl-2 familien findes også i kroppens normale celler, men i et langt mindre omfang end i kræftcellen.
Proteinerne nedbrydes i kræftcellen og smådele fra proteinerne(peptid fragmenter) præsenteres vævstypemolekyler på cellens overflade. For at immunsystemets celler skal kunne reagere mod et sådant antigen, er det en forudsætning, at det er bundet til et vævstypemolekyle, som findes på overfladen af cellen. Det er påvist, at der i kræftpatienter findes spontane immunresponser mod disse proteinsmådele (peptid fragmenter), og at immunsystemets T celler som er i stand til at genkende disse, også er i stand til at slå kræftceller ihjel i laboratoriet
Dansk vaccinationsprotokol
I Danmark startes snart et nyt videnskabeligt forsøg med vaccination med flere proteiner, der kan være tilstede som kræftproteiner i myelomceller. Der vil blive anvendt proteindele (peptider) fra Bcl-2, Bcl-Xl, samt Mcl-1i kombination med hjælpestoffet Montanide ISA-51. Formålet med forsøget er i første omgang at studere sikkerhed og bivirkninger ved vaccination, men også at måle om immunsystemet overhovedet reagerer på vaccinationen. Endelig vil sygdomsresponset også blive vurderet. Der stiles mod at vaccinere i alt 40 patienter.
Hvem kan tilbydes behandlingen?
Vaccinationsbehandlingen kan tilbydes patienter med tilbagefald af sygdommen, som skal have Velcade behandling. Velcade er en såkaldt proteasomhæmmer, som er godkendt og anvendes til behandling af myelomatose, først og fremmest i situationer med tilbagefald af sygdommen.
Vaccinationsbehandlingen kan tilbydes patienter med tilbagefald af sygdommen, som skal have Velcade behandling.
Der er for nylig fremkommet rapporter, der tyder på, at dendritceller som har været udsat for Velcadebehandling fungerer bedre, således at de er bedre til at præsentere udefrakommende peptider for immunsystemet. Det vil derfor være oplagt at forsøge vaccination samtidig med behandling med Velcade for derved at bedre præsentationen af vaccinationspeptiderne og opnå et bedre resultat.
Da virkningen af vaccinen er afhængig af, at vaccinationspeptiderne binder sig til bestemte vævstypemolekyler på celleoverfladen, er det vigtigt, at patienten har den rette vævstype. Endelig må der ikke være givet binyrebarkhormon fire uger inden vaccinationerne starter, da det kan undertrykke immunsystemets reaktion på vaccinen.
Forsøgsbehandlingen vil foregå på Odense Universitetshospital, Herlev Hospital og Rigshospitalet.
Fremtiden og immunterapi
Udover forskning indenfor de forskellige metoder af immunterapi, foregår der også megen forskning som forsøger at afklare, hvordan immunsystemet fungerer, og hvilke defekter, der er skyld i, at immunsystemet ikke fungerer optimalt og derved ikke genkender kræftceller og slår dem ihjel. I takt med at denne viden øges, vil man formentlig kunne udnytte immunterapiens potentiale endnu mere, end man kan i dag.