Rejsebrev fra KOS  juni 2007. Torben Plesner, overlæge, dr. med. Hæmatologisk afdeling Medicinsk sektion Vejle Sygehus

 

Søndag den 24. juni 2007.

I morgen går starten på det XI Internationale Myelomatosemøde, som kaldes en ”Workshop”, fordi det er et arbejdsmøde for en relativt begrænset gruppe af deltagere, som har en særlig interesse for myelomatose. Mødet afholdes hvert andet år og samler interesserede læger og forskere fra hele verden. Sidst var det i Sydney, gangen før i Salamanca (en vidunderlig gammel universitetsby vest for Madrid med rigtigt levende storke i reder på alle tagene), gangen før i Banff i Canada, og denne gang på KOS, fødeøen for Hippokrates, lægevidenskabens grundlægger. Det hele startede i London i 1987 hvor en gruppe forskere med særlig

Nu er der 1600 læger og/eller forskere på Kos, som brænder for at løse problemerne med myelomatose

 

interesse for myelomatose besluttede sig for, at der var behov for en særlig indsats for at løse problemerne med denne alvorlige sygdom. Ved det første møde var der 30 deltagere. Nu er der 1600 læger og/eller forskere på Kos, som brænder for at løse problemerne med myelomatose.

Man kan spørge sig selv om tid og sted er særlig velvalgt, fordi det er en ferieø og feriesæson. Alle de store firmaer har derfor fået forbud mod at invitere læger og forskere til mødet, fordi der internationalt er meget fokus på samspillet mellem læger og producenter af lægemidler. Vi har jo alle en interesse i, at læger er uvildige når de ordinerer en behandling og firmafinancierede ferier for læger er bestemt en uskik, som ikke må forekomme. På den anden side er vi også kede af at bruge af vores sparsomme forskningsmidler til at betale rejse- og opholdsudgifter, men dennegang er der ingen vej udenom: Vi må selv tilrettelægge rejse og indkvartering. Derfor kunne man kl. 7 fredag morgen opleve, at charterflyet fra Billund ikke blot indeholdt ferieglade mennesker, men også en del af det Vestdanske kontingent af mødedeltagere: Niels Frost Andersen fra Århus, Niels Abildgaard fra Odense, forskergruppen fra Vejle under ledelse af Jean- Marie Delaissé og undertegnede. I alt er der 16 danske deltagere af en samlet deltagerkreds på 1600. Meget pænt for et lille land. Stormagterne her ved mødet er USA (hvor der er meget stærke forskergrupper i blandt andet Boston og Little Rock), Frankrig, Italien, Storbritannien og Tyskland. USA er jo generelt førende på det medicinsk-teknologiske område, men står særligt stærkt på myelomatoseområdet af flere grunde.

 

I det daglige arbejde med patienterne hjemme i Danmark kan vi tydeligt se resultaterne i form af forlænget levetid og bedre livskvalitet for patienter med myelomatose

 

Der er et par meget stærke patientorganisationer, som via kampagner og politisk lobbyvirksomhed har skaffet penge til forskningen. Desuden er der i USA tradition for et udogmatisk samarbejde med lægemiddelindustrien om udvikling af nye lægemidler. Det har ført til en meget glædelig udvikling af nye lægemidler til gavn for patienter med myelomatose, og der er flere på vej. I det daglige arbejde med patienterne hjemme i Danmark kan vi tydeligt se resultaterne i form af forlænget levetid og bedre livskvalitet for patienter med myelomatose.

Det er også dejligt at opleve, at selv de store multinationale firmaer lytter til de råd, som de får fra os klinikere, og er åbne overfor at tilrettelægge kliniske behandlingsforsøg, som vi mener kan være til gavn for patienterne. Så samspillet med lægemiddelfirmaerne, som er velrepræsenteret også ved dette møde, har bestemt sine fordele. Man skal bare som læge være klar over, hvordan man kan og skal bruge dette samarbejde, så det bliver til gavn for patienterne. Det er sikkert lidt som at være løvetæmmer i et cirkus: Man skal vide, hvad man kan få løven til at gøre, og samtidigt undgå selv at blive spist af den.

Forventningerne til mødet, som starter i morgen er store. Der er ikke flere deltagere end at rigtigt mange kender hinanden. Mellem de formelle præsentationer er der masser af korridorsnak, hvor der udveksles erfaringer, lægges planer om nye forsøg, både indenfor laboratorieforskningen og den kliniske forskning, og aftales nye samarbejder.

 

Det er sikkert lidt som at være løvetæmmer i et cirkus: Man skal vide, hvad man kan få løven til at gøre, og samtidigt undgå selv at blive spist af den

 

Denne sideløbende aktivitet er næsten den vigtigste del af mødet. Fra Vejle har vi planer om at prøve at få Janssen-Cilag med på ideen om et klinisk forsøg, hvor Velcade skal bruges sammen med dexamethason som frontliniebehandling til patienter med ”let-kæde myelomatose” og nedsat nyrefunktion i håb om, at en hurtigt indsat og effektiv behandling vil kunne redde nyrefunktionen for mange af disse patienter, så de undgår at komme i dialysebehandling. Lad os nu se om vi får held til at få firmaet med på dette projekt. Der er enorme omkostninger forbundet med at gennemføre et klinisk forsøg, så de kan godt være lidt knibske, men nu har vi da chancen for at bage på dem i nogle dage.

 

XI Internationale Myeloma Workshop.

På den første dag af mødet er programmet tilrettelagt af de firmaer, som støtter mødet økonomisk, så uafhængigheden af lægemiddelindustrien, som er omtalt ovenfor er kun på det individuelle plan mellem de enkelte læger og lægemiddelindustrien. Mødet som sådan modtager betydelig støtte fra medicinalfirmaer eller kunne det slet ikke afholdes. En menig mødedeltager som undertegnede har betalt cirka 5000 kr. som tilmeldingsgebyr for at deltage i mødet, og hvis alle udgifter til mødet skulle afholdes af os ville gebyret måske skulle øges med en faktor 3 – 4 eller mere. Det tror jeg ikke, at min chef på sygehuset ville betale, selvom jeg sagde, at det er vigtigt at deltage. Heldigvis er foredragsholderne på sådan en dag læger og/eller forskere, som er internationale superstars på myelomatosefeltet, og som samtidigt generelt er sobre og dygtige folk, som kender vilkårene og er fortrolige både med firmaerne og tilhørerne (som er deres kolleger). De fleste afleverer derfor gode og afbalancerede indlæg med opdaterede informationer og oversigter, som vi kan tage med os hjem og bruge i hverdagen sammen med vores patienter og kolleger.

 

forskere, som er internationale superstars på myelomatosefeltet, og som samtidigt generelt er sobre og dygtige folk

 

Der er naturligvis undtagelser, men dem kender vi fra tidligere møder, og vi betragter dem med en blanding af medynk og irritation over, at de ikke tror, at de er gennemskuet, men tilsyneladende anser os andre for at være idioter.

 

Lidt facts:

- Der er en tendens til, at de behandlingsprogrammer, som tager sigte på stamcelletransplantation bruger dexamethason, mens andre behandlingsprogrammer til de ældre patienter (> 65 år) bruger prednisolon, men forskellene på dexamethason og prednisolon er meget små og stofferne kan formentlig uden problemer udskiftes med hinanden (40 mg dexamethason svarer til 250 mg prednisolon).

- Meget høje doser af dexamethason (mere end 40 mg pr dag i 4 dage én gang om måneden) giver ofte for mange bivirkninger. Doser på 20 mg dexamethason pr. dag har god effekt og færre  bivirkninger især hos ældre patienter.

- Patienter med høj risiko vurderet ved specielle undersøgelser af arvematerialet i kræftcellerne (cytogenetik, FISH) bliver i nogle centre ikke tilbudt højdosisbehandling og stamcelletransplantation fordi effekten af denne behandling er alt for kortvarig. I stedet må man benytte sig af det forhold, at behandling med nogle af de nye lægemidler (Velcade, thalidomid, Revlimid) virker godt trods dårlig cytogenetik eller FISH.

Revlimid, som er en ny tabletbehandling udviklet fra thalidomid og uden thalidomids tendens til at give påvirkning af nervesystemet, er netop blevet godkendt i USA og Europa til behandling af tilbagefald af myelomatose. Det betyder, at vi i Danmark kan give det til vores patienter uden at skulle søge særlig tilladelse hos Lægemiddelstyrelsen til at behandle hver enkelt patient.

- Englænderne foretrækker at bruge cyclophosphamid fremfor alkeran (melphalan), som kemoterapi i visse kombinationsregimer, fordi der er færre bivirkninger. Jeg forstår ikke, hvorfor deres fornuftige argumenter ikke har større gennemslagskraft. Det skal vi have drøftet, når vi kommer hjem.

 

Revlimid, som er en ny tabletbehandling udviklet fra thalidomid og uden thalidomids tendens til at give påvirkning af nervesystemet, er netop blevet godkendt i USA og Europa

 

- Den traditionelt anvendte standardbehandling for ældre myelomatosepatienter med alkeran (melphalan) og prednisolon i tabletform (MP-kuren) anses nu mange steder for at være gammeldags og ikke tilstrækkeligt effektiv. Den anbefalede standardbehandling er nu alkeran/prednisolon i kombination med thalidomid (MPT), men kliniske forsøg skal afklare, om andre kombinationer er endnu mere effektive (f. eks. MP+Velcade, MP+Revlimid). Efter min opfattelse er det OK at behandle med MP, blot det sker i en klinisk protokol, hvor der er indbygget en ”redningsmekanisme” med et af de nye lægemidler, hvis behandlingen ikke virker godt nok hos en given patient.

- De nye behandlinger introducerer nye lægemidler, som giver bedre effekt, men også nye bivirkninger, men allerede nu er vi blevet dygtigere til at håndtere dem. Thalidomid skal gives i ret lave doser: 50, 100 måske 200 mg pr dag og der skal gives forebyggende behandling mod blodpropper. Revlimid (Lenalidomid), der som nævnt netop er godkendt til behandling af tilbagefald af myelomatose har samme indbyggede problem og kan desuden hæmme knoglemarvens funktion, især med nedsat antal hvide blodceller (neutrofile), så understøttende behandling med Neupogen, der stimulerer dannelsen af hvide blodceller, kan være påkrævet for at kunne gennemføre behandlingen. Både thalidomid og et af de andre nye lægemidler Velcade giver risiko for påvirket nervefunktion, så der kan være brug for, at holde pause med behandlingen og enten genoptage behandlingen med lavere doser eller skifte til anden behandling.

- Hos patienter < 65 år, som gennemfører højdosisbehandling med melphalan og autolog stamcelletransplantation anbefaler man ny transplantation umiddelbart (dvs. 3-6 mdr.) efter den første, hvis ikke man har opnået komplet remission eller noget, der er meget tæt på.

Et forslag til hvordan nogle amerikanske eksperter synes, at man skal gribe situationen an ligger på hjemmesiden: www.msmart.org. Det er dog ikke anbefalinger, der er fuld enighed om.

 

Det er enormt vigtigt, at patienter med myelomatose er positive overfor at deltage i kliniske forsøg med de nye lægemidler. Ellers kommer vi ikke videre

 

- Kenneth Andersson, som er leder af den toneangivende gruppe i Boston, omtaler en række nye præparater, som er på vej til klinisk afprøvning. Det er enormt vigtigt, at patienter med myelomatose er positive overfor at deltage i kliniske forsøg med de nye lægemidler. Ellers kommer vi ikke videre. Kenneth Andersson opererer med begrebet: ”De forenede nationer mod myelomatose” fordi han leder et internationalt samarbejde i kampen mod denne alvorlige sygdom. Samarbejdspartnerne er forskere fra universiteter og forskningsinstitutioner inkl. hospitaler (”Akademia”), den farmaceutiske industri (lægemiddelfirmaerne som vi i Danmark behandler med mistro), National Institute of Health/National Cancer Institute (et kæmpestort nationalt konglomerat af forskningsinstitutioner, som det kapitalistiske USA generøst financierer til gavn for os alle), FDA, som i Europa hedder EMEA og i Danmark Lægemiddelstyrelsen, som godkender nye lægemidler og sidst men ikke mindst MMRF, Multiple Myeloma Research Foundation, en forening af patienter med myelomatose og deres pårørende, som i USA har haft et væsentligt ansvar for de mange fremskridt, der er sket m.h.t. behandlingen af myelomatose.

MMRF, den amerikanske patientforening, har med lobbyvirksomhed, velgørenhedsarrangementer efter amerikansk mønster og politisk arbejde skaffet mere end 75 mill. US$ til forskning i myelomatose, og de har komittet sig til at skaffe yderligere 50 mill. US$ over de næste 3 år. De har en meget professionel organisation, og har stor betydning for hvad der sker i USA til glæde for os alle.

 

- Nu tirsdag morgen bliver det svært, for nogle af de bedste hjerner i verden har sat sig for at finde ud af, hvorfor man får myelomatose, og de synes også, at vi skal forstå det. Essensen er vist, at der over tid (måneder til år) sker en række fejl i den genetiske kode i en plasmacelle i knoglemarven så den gradvist bliver mere og mere uafhængig af omgivelserne, og til sidst kan vokse uhæmmet som en kræftcelle. Der er mange forskellige muligheder for fejl i den genetiske kode, og tilsvarende kan man identificere en række undergrupper af myelomatose med forskelligt forløb. Med tiden er det håbet, at der kan udvikles behandlinger, som virker særligt godt på bestemte undergrupper af myelomatose, måske ligefrem en skræddersyet behandling til den enkelte patient.

 

sikrer os, at vores patienter er godt undersøgt allerede på diagnosetidspunktet med de nyeste metoder (cytogenetik og FISH)

 

Derfor er det vigtigt, at vi nu i Danmark får os forberedt på disse muligheder, og sikrer os, at vores patienter er godt undersøgt allerede på diagnosetidspunktet med de nyeste metoder (cytogenetik og FISH). Der er igen noget at tage fat på, når vi kommer hjem.

- Brien van Ness fra Minnesota har sammen med andre gode folk etableret en organisation, der lyder så poppet og amerikansk, at man er lige ved at udvandre, men heldigvis får jeg taget mig sammen til at høre hvad ”Bank On a Cure” (= sats på helbredelse) har på hjerte. De indsamler prøvemateriale fra så mange patienter med myelomatose som muligt, og så ser de ikke på kræftcellerne men på alt det udenom. De vil svare på spørgsmål som: Hvordan omsættes lægemidler i forskellige individer og hvad betyder det for behandlingsresultatet? Hvordan er det enkelte individs evne til at reparere de skader, som er en følge at kemoterapi, og hvad betyder det for behandlingsresultatet? Hvad med immunforsvaret og de individuelle forskelle, der er på det område? Alt sammen grebet hamrende professionelt an med avanceret computerteknologi og statistik på et niveau, hvor jeg er stået af. Et eksempel på nye fund er, at sorte amerikanere, som har en fordoblet risiko for myelomatose, arvemæssigt (genetisk) er disponeret for at lave mere IL-6, et cytokin (= vækstfaktor), som understøtter udviklingen af myelomatose.

- Peter Gimsing fra Rigshospitalet fremlægger resultater af et Skandinavisk studium, hvor man har sammenlignet effekten af at give pamidronat på 2 forskellige dosisniveauer: 30 mg eller 90 mg i et klinisk forsøg. Resultaterne viser, at der er lige god virkning af den høje og den lave dosis. Det er vigtigt, for der er de senere år kommet en ubehagelig bivirkning til behandling med pamidronat eller Zometa, som kaldes kæbenekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ). De fleste mener, at den skyldes overbehandling med for store doser pamidronat eller Zometa. Enten for kraftig og for hyppig behandling eller for langvarig behandling. De fleste begrænser nu varigheden af behandlingen til 2 år, men præcis hvad man skal gøre vides ikke. Man kan læse om resultaterne af en dansk arbejdsgruppes overvejelser på www.kaebekirurgi.dk

 

et væld af detaljerede informationer om myelomatosesygdommens biologi og nye behandlingsmuligheder

 

- De følgende dage kommer der et væld af detaljerede informationer om myelomatosesygdommens biologi og nye behandlingsmuligheder. Det er meget tydeligt, at vi de kommende år skal arbejde målrettet og systematisk med afprøvning af de nye lægemidler i velplanlagte kliniske forsøg for at sikre, at de spændende ting, som er set i laboratoriet hurtigst muligt kommer patienterne til gavn. Det kræver, at vi på hospitalsafdelingerne har etableret os med projektsygeplejersker i kliniske forskningsenheder, som kan varetage alle de formalia, som er forbundet med at gennemføre kliniske forsøg. Det kræver også at læger og sygeplejersker på de hæmatologiske afdelinger er uddannet til og motiveret for at påtage sig de opgaver, som er forbundet med at gennemføre kliniske forsøg. I en travl hverdag kan det være nemmere at lade være, men så kommer vi jo ikke videre. Sidst men bestemt ikke mindst kræver det, at patienterne og deres pårørende bakker op om det at deltage i kliniske forsøg. Det kan naturligvis være en svær beslutning at træffe, fordi der næsten altid er ekstra besvær forbundet med det og måske også en risiko for nye og uventede bivirkninger.

- Onsdag eftermiddag lykkes det pludseligt at få arrangeret et møde et par timer mellem en meget anerkendt forskergruppe fra Trondheim og Vejlegruppen. Det er pudsigt, at nordmænd og danskere rejser til KOS for at mødes, men pludseligt finder vi tiden, og det bliver en stor succes. Alle går glade fra mødet med forventninger om, at vi når vi kommer hjem kan hjælpe hinanden til at lave både mere og bedre forskning.

-Der er positive signaler fra Janssen-Cilag, som sælger Velcade. De er interesseret i at se på vores forslag om en protokol til ”akut” behandling af patienter med myelomatose hvor nyrefunktionen er alvorligt truet. Vi ønsker at behandle med deres nye lægemiddel Velcade, som i kombination med dexamethason har en hurtigt indsættende effekt mod sygdommen og forhåbentlig kan forhindre eller afkorte behovet for dialyse.

Måske vil de også støtte en ansøgning om 1 års løn og driftsmidler til en PhD studerende, som i forskningslaboratoriet i Vejle skal studere mekanismerne bag Velcades gunstige virkninger på knoglesygdommen ved myelomatose. Universiteterne kræver i øjeblikket i de PhD stipendier, som er opslået, at der skal være 1 års medfinanciering fra et lægemiddelfirma eller lignende. Ideen er vist, at tvinge os til at gøre vores forskning erhvervsrettet, og det gør jo ikke noget, bare det kommer patienterne til gavn. Får vi tilsagn om 1 års støtte fra et firma har vi gode muligheder for at få 1 år fra statens forskningsmidler eller universiteterne og 1 år fra vores sygehus (i hvert fald hvis man er ansat der, hvor jeg er).

 

- For mit vedkommende slutter møderækken med et protokolmøde med firmaet Celgene om en nystartet protokol hvor nydiagnosticerede myelomatosepatienter over 65 år, tilbydes behandling med MP + Revlimid eller placebo (uvirksomt stof). Der gives 9 behandlingsserier og derefter vedligeholdelsesbehandling med Revlimid eller placebo uden MP i 5 år. Forsøget er etisk helt forsvarligt, fordi man i de tilfælde, hvor behandlingen ikke virker som ønsket, må bryde koden og give patienten virksomt stof (Revlimid), hvis han/hun havde trukket placebo i lodtrækningen. Hos patienter hvor MP + placebo virker fint fortsætter man bare behandlingen, og alle er glade. Protokollen er multinational.

 

Vi kommer hjem fulde af nye ideer og inspiration til at gøre det bedre for vores patienter

 

 I Danmark er den aktiv i Ålborg og Vejle, og firmaet lægger stort pres på os for at finde egnede patienter, så de kan afslutte opstarten af det nødvendige antal patienter med årets udgang. Jeg får besked på, at jeg skal gå hjem og finde 1 patient pr måned, men jeg har nu fra starten kun lovet dem at finde 5 på 1 år (vi har ca. 22 nye patienter pr år og 1/3 er under 65 år og nogen siger nej til at være med eller er for syge). Så bliver vi ”investigators” fra hele Europa eksamineret i protokollens regler for behandlingspause, reduktion af doser, inklusion af patienter mm. Kl 19 får vi fri, og da vi hver morgen er startet kl. 8 synes vi egentlig, at vi har oplevet nok.

 

- I morgen går det hjemad. Desværre før mødet officielt slutter, men det er vilkårene når man vil rejse billigt med charter. Vi kommer hjem fulde af nye ideer og inspiration til at gøre det bedre for vores patienter. Næste store genopladningsproces er det årlige møde i ”American Society of Hematology”, som finder sted i USA hvert år i december.