Nye behandlingsmuligheder ved myelomatose

af Niels Abildgaard, Afdelingslæge, Hæmatologisk afdeling B, Århus Amtssygehus,

Som led i mit bidrag til revisionen af DMF´s patienthåndbog har det specielt været nødvendigt at revidere to afsnit i håndbogen. Det har drejet sig om afsnittet om prognosevurdering samt om afsnittet omhandlende behandlingsmulighederne, hvor information om behandling med minitransplantation og thalidomid er medtaget. I det foregående nummer af myelomatose bladet omtalte jeg nye muligheder for at vurdere prognosen ved sygdommen. I dette nummer vil jeg lidt mere uddybende gennemgå nogle nye behandlingsmuligheder ved myelomatose.

Højdosis kemoterapi med indgift af egne blodstamceller er inden for de sidste 10 år i Danmark (Norden) blevet vurderet i kliniske undersøgelser som en alternativ behandlingsmulighed til almindelig kemoterapi. Det er endnu ikke vist, at højdosis kemoterapi har medført helbredelse, men behandlingen kan medføre bedre sygdomskontrol og længere overlevelse. Ved behandlingen gives kemoterapi, der er så kraftig, at den nærmest helt ødelægger patientens knoglemarv og dermed immunforsvaret. Denne tilstand vil hurtigt kunne blive livstruende. Ved tilbageindgift i blodet af patientens egne tidligere høstede blodstamceller efter det aktive kemostof er nedbrudt i kroppen, vil knoglemarven imidlertid ret hurtigt igen komme til at fungere normalt, og immunforsvaret vil i løbet af de kommende måneder også komme til at fungere normalt. Behandlingen med højdosis kemoterapi og indgift af egne stamceller kaldes også ofte autolog stamcelletransplantation, eller populært ”knoglemarvstransplantation”. Det er dog vigtigt at fastslå, at selve behandlingseffekten opnås ved indgift af den kraftige kemoterapi, hvorimod indgiften af egne stamceller gør det muligt, at kroppen kan tåle behandlingen. De indgivne egne stamceller har således ikke i sig selv nogen direkte effekt mod sygdommen, hvilket derimod er tilfældet ved den form for transplantation, hvor der indgives stamceller fra en anden person.

Stamcelletransplantationen gør det således muligt at give en behandling, som ellers ville være dødbringende. Ved at give den meget kraftige behandling håber man at kunne dræbe en meget større del af de ondartede plasmaceller. Højdosis kemoterapi er imidlertid også forbundet med større risiko end almindelig kemoterapi. Det er derfor vigtigt, at patienten ikke har andre alvorlige lidelser, samt at patienten i øvrigt har en god fysik. Patientens alder er også af betydning.

Højdosis kemoterapi med stamcelletransplantation kræver forberedende almindelig kemoterapi, som strækker sig over få uger til måneder. Det er dog ikke alle former for almindelig kemoterapi, som er velegnet, hvis patienten senere skal kunne behandles med autolog stamcelletransplantation. Specielt vil behandling med Alkeran (melfalan) tabletter kunne svække de raske stamceller så meget, at de ikke er egnede som støtte til en højdosis kemoterapi. Det er derfor ofte nødvendigt allerede ved diagnosetidspunktet at beslutte, om behandlingen skal være stamcelletransplantation.

Forud for højdosis behandlingen skal der også gennemføres høst af egne stamceller. Dette foretages efter forberedende kemokur og stimulation af stamcellerne med en vækstfaktor kaldet G-CSF (Neupogen). Stamcellerne udtages fra blodet sammen med de øvrige hvide blodlegemer. Der pågår forsøg med at oprense stamcellerne efter høsten for at mindske den mulige tilblanding af syge celler. Der foreligger indtil videre ikke belæg for, at dette bedrer behandlingen.

Allogen knoglemarvstransplantation eller stamcelletransplantation er en transplantation med indgift af knoglemarv eller blodstamceller fra en anden person, der har samme vævstype som patienten. Denne person vil typisk være broder eller søster til patienten, men det kan også dreje sig om en donor, som er tilmeldt et donorregister. Behandlingen findes i 2 former: 1) ”Klassisk” eller standard allogen konglemarvstransplantation, og 2) Minitransplantation.

Standard knoglemarvstransplantation. Ved den ”klassiske” knoglemarvstransplantation, også kaldet standard allogen knoglemarvstransplantation, forudgåes transplantationen af stamceller af en forbehandling med meget kraftig kemoterapi og evt. strålebehandling af hele kroppen. Denne forbehandling har to formål. Dels har behandlingen en kraftig dræbende effekt på myelomatosecellerne, og dels dræber behandlingen patientens egen knoglemarv og immunforsvar. Det sidste tillader, at overførslen af de fremmede knoglemarvsceller kan ske uden afstødelse. Afstødelse vil sige, at kroppens immunforsvar afviser og dræber de tilførte stamceller. Den klassiske transplantation er en kraftig og risikofyldt behandling med høj risiko for livstruende komplikationer. Risikoen ved behandlingen stiger med patientens alder. Behandlingen anvendes især hos børn og yngre voksne under 40 års alderen med forskellige former for leukæmi (blodkræft). De fleste patienter med myelomatose er over 40 år gamle, og alene af den grund vil den klassiske transplantationsbehandling sjældent komme på tale ved behandlingsovervejelserne. Herudover er det desværre erfaringen, at patienter med myelomatose har specielt svært ved at tåle denne behandlingsform. Den klassiske knoglemarvstransplantation har af disse grunde ikke været anvendt i Danmark til behandling af patienter med myelomatose i en del år. Visse behandlingscentre i udlandet behandler dog stadig nogle myelomatosepatienter med denne transplantationsform.

Erfaringerne med standard knoglemarvstransplantation har imidlertid været, at en del af de allogent transplanterede patienter er blevet helbredte for deres myelomatose. Modsat er erfaringen med højdosis kemoterapi med transplantation af egne stamceller, at denne behandling ikke er helbredende, selvom kemoterapi forbehandlingen også her er meget kraftig. Denne observation og andre observationer hos transplanterede patienter har sat fokus på effekten af selve overførslen af et nyt immunforsvar og førte til udviklingen af minitransplantationsbehandlingen.

Minitransplantation er også en overførelse af stamceller fra en anden person. Forbehandlingen er dog meget mildere (heraf betegnelsen mini) og tåles derfor bedre end den traditionelle forbehandling. Til gengæld er selve forbehandlingen heller ikke særlig virksom mod myelomatosecellerne. Dette er dog heller ikke formålet med forbehandlingen. Formålet er derimod at svække patientens immunforsvar så meget, at kroppen ikke afstøder de efterfølgende overførte fremmede stamceller. Hvad er så hele formålet med en minitransplantation? Det har vist sig, at et ”nyt” immunforsvar kan medføre en direkte effekt mod myelomatosecellerne. Det nye immunforsvar vil opfatte myelomatosecellerne som fremmede, syge celler og kan bidrage til bekæmpelse af sygdommen. Denne effekt kaldes graft versus myelom(GVM) effekten. Den milde forbehandling gør, at også ældre patienter kan tilbydes behandlingen.

Der er dog også risiko for meget alvorlige bivirkninger til minitransplantation. Der er risiko for, at det nye immunforsvar også opfatter raske celler og organer i kroppen hos patienten som fremmede, og dette kan medføre en form for ”omvendt afstødning”, hvor det nye immunforsvar medfører alvorlig organsvækkelse. Denne komplikation til behandlingen kaldes graft versus host sygdom (GVH eller GVHD). GVH sygdommen kendes i forskellige former og opdeles først og fremmest i en akut og en kronisk form. Den akutte GVH sygdom kan komme indenfor de første måneder efter transplantationen og rammer hyppigst hud, mave-tarmkanal og lever. I svære former kan tilstanden være livstruende, men hvis behandlingen mod GVH hjælper godt, vil der typisk ikke komme varige mén efter akut GVH. Kronisk GVH ses efter flere måneder og kommer mere snigende. Hud, slimhinder og lunger rammes hyppigst ved denne form for GVH, og specielt kan lungeinvolvering være alvorlig. Ellers er det mest almindelig, at kronisk GVH medfører nogen svækkelse af kroppen, men sjældent i alvorlig eller svær grad.

For at mindske risikoen for GVH sygdom gives der i månederne efter transplantationen medicin, som hæmmer immunsystemet. Man kan sige, at GVH sygdommen skyldes en overophedning af det nye immunforsvar. Efter måneder til år sker der en tilpasning mellem det nye immunsystem og værtsorganismen, og der er sjældent behov for fortsat immunsvækkende medicin.

Specielt de første uger og måneder efter transplantationen, og mens der gives GVH profylakse, vil det nye immunforsvar være svagt med risiko for alvorlige infektioner.

Behandling med minitransplantation er således forbundet med væsentlig risiko, og udtrykket ”mini” foran transplantation må således ikke overfortolkes. Risikoen for alvorlig GVH sygdom er ikke mindre ved minitransplantation end efter standard transplantation. Forbedrede undersøgelsesmetoder og forfinet understøttende medicinsk behandling vil dog måske kunne gøre behandlingen mindre risikofyldt. Der er hos mange lægeforskere en tro på, at minitransplantation måske kan medføre helbredelse hos nogle patienter med myelomatose. Dette er dog endnu ikke vist med sikkerhed, idet observationstiden er for kort.

Det bedste tidspunkt at behandle med minitransplantation er, når der er mindst mulig aktivitet i sygdommen. Dette er først og fremmest fordi, at der går mindst 3 måneder før graft versus myelom effekten starter. Minitransplantation er derfor ikke et egentlig alternativ til almindelig kemoterapi eller højdosis kemoterapi, men skal nærmere ses som et supplement. Typisk vil man stile mod først at give højdosis kemoterapi med støtte af egne stamceller og herefter ca 3 måneder senere gennemføre minitransplantation. Dette kaldestandem transplantation.

Der gennemføres i disse år i Europa en kontrolleret undersøgelse af værdien af minitransplantation ved myelomatose. I undersøgelsen gives minitransplantationen som led i tandem transplantation til de nydiagnosticerede myelomatose patienter, som har en vævstypeidentisk søskendedonor. Vi har i Danmark indsendt ansøgning til Etisk Komité med henblik på også at deltage i denne undersøgelse.

Thalidomid er et lægemiddel, som har været kendt siden 1950´erne, men det er først indenfor de seneste år, at thalidomids betydelige effekt ved myelomatose er blevet opdaget. Thalidomid blev oprindelig anvendt som et beroligende og kvalmestillende middel, og anvendtes indenfor en kort periode af mange gravide mod f.eks. morgenkvalme. Det viste sig dog hurtigt, at thalidomid var fosterbeskadigende. Mange af de kvinder, som indtog thalidomid under den første del af graviditen fødte børn med svære misdannelser i form af helt eller delvis manglende lemmer. Siden har thalidomid ikke været et indregistreret lægemiddel i Danmark. Det var jo dog tale om et kraftfuldt lægemiddel, og stoffet har senere vist sig anvendelig ved visse lidelser, herunder altså ved myelomatose. Hvorfor thalidomid er virksom mod myelomatose er ikke helt afklaret. Måske virker det via hæmning af blodkardannelsen i knoglemarven medførende nedsat forsyning af næringsstoffer til myelomatosecellerne. Måske virker det via hæmning af vækstfaktorer for myelomatosecellerne. Thalidomid er ikke virksomt hos alle patienter, men som enkeltstof behandling virksomt hos knapt halvdelen af patienter.

Bivirkningerne er først og fremmest træthed, sløvhed og forstoppelse, og efter måneders behandling kan der komme påvirkning af nervebanerne medførende påvirket følesans og muskelkraft. Thalidomid er ikke et kemostof, og kan derfor måske med fordel gives som et tillæg til kemoterapi. Der foregår i disse år kontrollerede undersøgelser i flere lande med henblik på at finde den bedste måde at anvende thalidomid på i behandlingen.

Erfaringen med thalidomid er dog, at en del patienter har svært ved at tåle det på grund af bivirkninger. Der er i laboratorier i udlandet udviklet en række nye thalidomid lignende stoffer. De kaldes IMIDs. Deres virkning mod myelomatose er måske endnu bedre end thalidomids, og deres bivirkninger synes i hvert fald at være mindre forekommende. Et af disse stoffer, kaldet CC-5013, har allerede fået handelsnavnet Revimide, men er altså endnu ikke tilgængelig til behandling i Danmark. Der pågår i en række lande flere tidlige behandlingsforsøg med disse nye spændende stoffer, som vi uden tvivl vil komme til at høre meget mere om i løbet af kort tid. Andre nye lægemidler mod myelomatose forsøges hele tiden udviklet. I disse år er der speciel opmærksomhed på en ny gruppe af lægemidler, som kaldes proteasom hæmmere. Stofferne påvirker nogle komplicerede kemiske processer inde i cellerne. En af de ting, som adskiller myelomatoseceller fra raske plasmaceller, er deres evne til at undgå at dø en naturlig celledød. Proteasom hæmmerne menes at kunne blokere denne evne ved myelomatosecellerne, således at de dør som andre celler. En af disse proteasom hæmmere kaldes PS 341, og har i USA fået navnet Velcade. Velcade er af sundhedsmyndighederne i USA for nyligt godkendt til behandling af myelomatose patienter, som ikke længere har effekt af kemoterapi. Der pågår en række undersøgelser i flere lande af effekten af Velcade.

Niels Abildgaard
Afdelingslæge
Hæmatologisk afdeling B,
Århus Amtssygehus,
Email: niels.abild (a) dadlnet.dk